为首炎逆转录病毒感染疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效依赖性HIV-1在患者外周血当中的病毒感染载总量进而极大总体上延缓性病患者的寿命，但HIV-1潜藏托（latent reservoir）的普遍存在使得病毒感染在强大的类固醇治疗法心理压力下仍力图停滞接种（persistence），所以如何彻底清除HIV-1潜藏托已成为现阶段绝症性病的首要障碍。停滞发展研究者技术人员致力于HIV-1结构上绝症（functional cure）的原理，宗旨通过不同唯一可逐步缩小并最终清除体内病毒感染潜藏托，从而使得患者在当中断cART后，病毒感染载总量能得到长期控制而不发生翻转。这其当中最具商业价值的原理之一被称作“shock and kill”，即通过开发设计和应用高效偏高毒的潜藏逆转遗传物质（latency reversing agents， LRAs）激活潜藏托肝细胞当中的HIV-1前病毒感染（provirus），使得恒定状态的潜藏托肝细胞尽可能再次大总量激活病毒感染，借助致肝细胞水肿效应（cytopathic effects， CPEs）及免疫需要的话最终力图伤并清除。
然而，研究者见到被给以厚望的LRAs虽然能在体外和体内必要激活潜藏的HIV-1，但潜藏托肝细胞并终于得到减低。换言之，单纯依靠LRAs以缩小潜藏托的策略普遍存在理论和/或应用上的不足。之后的研究者见到，HIV-1潜藏接种的肝细胞普遍存在一套特有的系统以抵炎防护，从而平衡了病毒感染潜藏托的普遍存在。因此，寻求HIV-1如何基因表达出来肝细胞通路以降低其能活性（viability），以及如何创下此种基因表达出来，对于进一步简转化“shock and kill”结构上绝症策略至关重要。
近日，Science Advances在线发表了加拿大俄亥俄州立大学Wexner附属医院Jian Zhu教授的团队的实质性Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一著者 Dawei Zhou）。研究者见到，肝细胞能活及肝细胞分裂基因表达出来激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固潜藏接种肝细胞以免受防护发挥关键基因表达出来关键作用。
作为肝细胞减数分裂重要的“哨点”分子（checkpoint），PLK1在非分裂肝细胞当中的功能，特别是在是参予基因表达出来肝细胞能活与炎凋亡多方面同样引人关注。Jian Zhu的团队见到，HIV-1通过初始接种（de novo infection）和潜藏激活（reactivation from latency）两种病毒感染激活方式外能显着降低PLK1在HIV-1天然靶肝细胞——原代CD4+ T肝细胞当中PLK1的抗原表达出来总量，同时见到HIV-1 Nef抗原参予了PLK1的抗原大幅提高。研究者技术人员进一步说明了了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号通路大幅提高PLK1的抗原总体。后续研究者证明，HIV-1介导的PLK1抗原总体降低得益于促进了抗原的SUMO转化（SUMOylation），同时依赖性了脯氨酸转化（ubiquitination）以及抗原酶complex（proteasome）参予的降解。SUMO转化PLK1发生入核并在核内汇聚，平衡并降低抗原总体的同时也减弱了肝细胞能活信号（cell survival signaling）。
在此基础上，研究者技术人员见到通过类固醇拮炎PLK1以及响偏高PLK1表达出来外能必要促进HIV-1依赖性的肝未成熟，而在缺失HIV-1激活的肝细胞里，PLK1的拮炎与响偏高外未造成明显肝未成熟。此分析表明PLK1的普遍存在以致于了HIV-1激活所诱发的CPEs，而创下此种以致于，病毒感染力图必要地依赖性肝细胞防护。进一步的研究者表明，借助LRAs以激活潜藏的HIV-1，PLK1的类固醇拮炎尽可能明显减低HIV-1乙型肝炎患者外周血恒定CD4+ T肝细胞（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1潜藏托的主要据点）当中病毒感染潜藏托的容总量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1参予降低潜藏肝细胞则否，抵炎肝未成熟，平衡潜藏托多方面发挥重要的基因表达出来关键作用，而拮炎PLK1则可必要常规HIV-1潜藏托肝细胞的清除，这对这两项进一步描绘出HIV-1结构上绝症研究者发挥了积极的指导关键作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种相比较的致乳癌病毒感染（oncovirus），但性病患者由于免疫，不免诱发产生一大性病定义性乳结核病（AIDS-defining cancers， ADCs）比如奥斯波西肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、恶性肿瘤当中枢神经淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非白血病淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺乳癌（lung cancer）、肝乳癌（liver cancer）、口腔乳癌（oral cancer）、乳癌（ cancer）等在内的非性病定义乳结核病（non-ADCs， NADCs）。研究者见到绝大部分上述乳结核病伴随有PLK1的精神状态大幅提高，而PLK1如今已作为重要的乳结核病治疗法靶点来展开类似物研发和病理干预。因此，本研究者的另一个举世闻名在于说明了了对于性病患者，为首PLK1类似物与cART展开治疗法的潜在可行性与重要意义。理想情况下PLK1类似物一多方面尽可能创下HIV-1潜藏肝细胞抵炎防护的固有系统，常规潜藏托肝细胞的清除，另一多方面也会应对乳结核病的助长与蔓延，发挥一箭双雕之效用。因此，这两项的研究者应着眼于体内实验及病理测试（clinical trials），评估PLK1类似物与cART为首应用于的必要性。
加拿大俄亥俄州立大学Wexner附属医院病理则有Jian Zhu教授为本文通讯著者。博士后研究者员Dawei Zhou为本文第一著者。马萨诸塞州大学费城医学院Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯乳结核病研究者所Jun Qi以及特为（哈罗）生物医学研究者院Jay Bradner参予合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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